本剧叙述了秦王嬴政在吕不韦、李斯、王翦、蒙恬等人的辅佐下平灭六国、一统天下，建立起中国历史上第一个大一统的中央集权国家的故事。战国晚期，秦国一家独大。一代雄主秦昭襄王与继承王位的秦孝文王陆续离世，秦国朝堂骤然出现嫡庶之争。大富商吕不韦阳谋篡国，扶植流亡在外的公子嬴异人上位，长公子嬴傒恨别咸阳，政乱平定。秦国征伐六国，渐有一统天下之势，唯有与宿敌赵国之间的交战，败绩频繁，且将星凋零，民苦国累，秦赵结仇愈深。王子嬴政与母亲赵姬返回秦国以后，在仲父吕不韦的训教下，母后的呵护下，呈现王者之尊。为了儿子的王位，赵姬与吕不韦联手，打击以华阳夫人为首的楚国派系势力。而嬴政用王弟成蟜之血，洗清通向王位的道路。污秽内宫的嫪毐日渐做大，且有篡国之念；嬴政运用吕不韦、宗室嬴傒，铁腕涤荡嫪毐之乱。动乱平息，嬴政再绝情驱赶母后赵姬，贬相国吕不韦。到此，嬴政揽政于手，主国于秦。
《大秦赋》作为“大秦系列”收官之作，本剧以电影手法作序展开。张鲁一饰演的秦王慢慢走向高台，在独白中慢慢开启了故事的大幕。嬴异人出逃与邯郸之战融合，开篇即用一场让人叹为观止的战争戏紧紧抓住观众的眼球，也展示出这部古装剧的气质与风格。
