《百变大咖秀6》的主持人和以往不太一样的是，主持人不再是谢娜与何炅一起主持，而是变成何炅为整个第六季的控场主持人，早前在芒果招商会上，就已经发布了第六季没有谢娜主持的消息，据悉，那个时候的娜娜已经在网络上告诉了大家有二胎的好消息，也就证实了没有办法出现在节目现场进行拍摄制，对于一直是《百变大咖秀》的忠实粉丝们来讲，缺少了谢娜的加入，也算是多少有些遗憾的。在评审这块，维嘉仍然是评审里面之一，还有新加入评审老师戴军，每一期还会有不同的飞行嘉宾降临现场，第一期便是王力宏亲自降临，如此强大的阵容，也更是让我们对这档综艺栏目的无比期待。相信时隔六年的回归，必定会给广大网友们带来更精彩的节目和快乐。
在第一期的拍摄中，有老嘉宾百变五侠沈腾、贾玲、白凯南、大张伟、瞿颖五位的鼎力回归，也有新朋友的加入，谢娜虽然未能录制《百变大咖秀》，但是她的徒弟杨迪、刘维，魏大勋都有带来精彩的节目演出，为第六季开了当红一炮，更有一些挑战选手锤娜丽莎更是为第六季增添许多欢乐。
