在1961年，澳葡政府规定博彩业须通过专营制度实施，何鸿燊看准了时机，重新回到澳门，与霍英东等人合作，经过努力拿下了赌场独家专营权，迈出走向“赌王”之路的第一步。20世纪90年代初，他又在澳门建立“皇宫赌场”等多个赌场。并且何鸿燊也在多个国家投资，其中包括越南、朝鲜、菲律宾、葡萄牙等。除博彩业之外，何鸿燊的产业还涉及房地产、建筑、船务、投资等多个领域。
2008年1月，福布斯杂志公布他成为香港第十九位富豪；2009年2月，福布斯杂志指出其身家因金融海啸暴跌近9成。至2011年，个人财富有700亿港元在2011年福布斯香港40名富豪榜中排在第十三位。2018年6月12日，何鸿燊退任公司主席、执行董事及董事会执行委员会委员职务，全面退出董事会。
2020年5月26日，何鸿燊逝世，享年98岁
