该剧以陕西省泾阳县安吴堡吴氏家族的史实为背景，讲述了1884年，周滢跟着养父周老四来到关中，输光钱财的周老四将周滢卖到沈家当丫头。周滢逃跑时躲进吴家东院大少爷吴聘的轿中，颇具商业头脑的周滢得到了吴蔚文的赏识，被获许留在吴家。沈星移怀疑沈家大少爷被吴聘暗杀，出手将其打伤。为救昏迷的吴聘，周滢嫁入吴家冲喜。吴聘身亡，吴家处境困窘，周滢决定要重振吴家东院。周滢入股陕西织布局，却遭受了朝廷反对洋务运动势力的打击，陕西机器织布局面临重建。为救深陷牢狱的周滢，吴家交出陕西机器织布局的所有股份以及与洋商的生丝合同换得周滢一命。出狱后的周滢重燃斗志建立泾阳布厂，吴家产业再次有了新起色。庚子国难，周滢用自己的方式担起了吴家大业的重振之风，又引领了动荡时局的改革之路。
《那年花开月正圆》作为一部立足于女性视角的影视作品，不再是大女主戏中单纯的玛丽苏人设，该剧摒弃勾心斗角的套路设定，作品围绕周莹一生所铺开的故事层次及关系构筑着实令人惊喜。一般宅门类的古装戏在基调上偏凝重、老成，主打黑灰色调，而该剧作为宅门戏，基调却偏轻快，色彩明亮，传递给观众轻松、愉悦的感觉。
